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非人灵长类动物的疱疹病毒

2020年05月25日 浏览量: 评论(0) 来源:实验动物那些事儿公众号 作者: 责任编辑:admin
摘要:与人类一样,非人灵长类动物(NHP)也会自然感染多种疱疹病毒。其中最为人熟知的非B病毒(猕猴疱疹病毒,BV)莫属。已有多项系统和发育分析显示疱疹病毒是与宿主共同进化的。由于非人灵长类动物和人类在进化上亲缘关系最近,一些NHPs的疱疹病毒可以感染人类也就不奇怪了。需要注意的是诸如B病毒等一些疱疹病毒在传播给非天然宿主时会导致更为严重,甚至是致命的感染。

与人类一样,非人灵长类动物(NHP)也会自然感染多种疱疹病毒。其中最为人熟知的非B病毒(猕猴疱疹病毒,BV)莫属。


分类上,疱疹病毒被分成α、β、γ三类:

01

α疱疹病毒,增殖速度快,可引起细胞病变,如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和B病毒等。 

02

β疱疹病毒,如巨细胞病毒(CMV),生长周期长,可感染细胞形成巨细胞。

03

γ疱疹病毒,如EB病毒,感染的靶细胞是淋巴样细胞,可引起淋巴增生。

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疱疹病毒的一个重要特点就是能够形成潜伏感染,这种感染在宿主中通常不表现临床症状,但在其它因素刺激下,可以重新激活并大量复制,然后传播到新的个体。 

已有多项系统和发育分析显示疱疹病毒是与宿主共同进化的。由于非人灵长类动物和人类在进化上亲缘关系最近,一些NHPs的疱疹病毒可以感染人类也就不奇怪了。需要注意的是诸如B病毒等一些疱疹病毒在传播给非天然宿主时会导致更为严重,甚至是致命的感染。

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B病毒的天然宿主是猕猴,猕猴属有19种,虽然所有猕猴似乎都有BV,但是不同种类、不同地区猕猴中分离到的BV毒株在分子水平上存在差异。由于针对B病毒生物学特性的相关的研究很少,因此其在生物学水平上是否同样存在差异尚未见报道。BV的跨物种传播在许多曾与猕猴有接触的猴类中均有报道,且大多数报告的病例都是致命感染。 

大多数感染B病毒的猕猴没有明显临床症状,如果观察仔细,有时可以发现口腔或生殖器局部病变。病毒通过感染粘膜上皮细胞进入体内后复制,之后感染表皮内无髓鞘感觉神经末梢,最后经轴突进入感觉神经节的神经元。在正常感染过程中,病毒潜伏在感觉神经元中,并保持非复制状态。潜伏感染建立后,BV会在各种应激条件刺激下从潜伏状态重新激活并排毒,然后作为传染源传染给其他个体。正常圈养的猕猴的排毒发生率非常低(2-3%),主要发生在繁殖季节,其排毒主要诱导因素包括动物运输、免疫抑制、更换笼舍等。

NHP的B病毒检测方法有:

01

病毒分离相对不常用,不仅因为排毒动物数量少,而且B病毒分离需要在生物安全三级实验室中进行,大多实验室不具备实验条件。 

02

PCR方法是非常敏感和特异的,但是只有在采样时正好处于排毒期的动物才会检测到病毒存在,因而其检测结果也不能作为动物是否感染BV的依据,所以应用也不广泛。

03

动物一旦感染BV,抗体可长期存在,所以目前主要使用血清学方法进行检测。检测中BV抗原是最理想的,但是出于生物安全考虑,能够制备BV抗原的实验室并不多,所以利用和B病毒相关的其他疱疹病毒作为抗原也十分普遍,常用的有狒狒疱疹病毒2型(HVP2)抗原和HSV-1抗原,但是多项研究都证实HSV-1的敏感性较差。

人发生暴露后,B病毒诊断检测是一个复杂和困难的过程。抗体检测虽然可以用于暴露后检测,但是抗体产生通常需要7-10天时间。且由于大多数人都有HSV感染史,而BV和HSV之间的交叉反应让抗体检测变得尤为困难。

现有的区别方法有几种:

01

用Western Blot方法区别BV和HSV之间的不同特异性蛋白;

02

用HSV抗原吸附样本中的抗体后再检测;

03

制备特异的重组BV蛋白等;

04

此外,用PCR方法直接检测伤口的拭子样本中是否存在BV核酸以及检测相应的动物以确认其是否排毒也被应用于评估暴露风险。尽管由于PCR方法的高度敏感性使其成为一种理想的检测方法,但是也应该认识到不同种NHP的BV毒株之间,乃至不同来源的恒河猴的BV分离株之间都有不同程度的基因序列的差异,而已发表的BV基因序列有限,很难评估BV分离株之间的变异程度,因而设计的引物可能会无法检测所有的BV分离株,同时检测实验室所用的引物还需要足够特异,以区别HSV等其他疱疹病毒。

BV感染人的报道首见于1932年,此后几十年中,陆续有少量人类感染B病毒的报道,总数约50例,最近一次人的B病毒感染于2019年发生于日本。考虑到每天有大量相关从业人员和NHP接触,实际报道的人感染BV的数量可谓非常小,虽然BV感染十分罕见,但是一旦感染,病情会非常严重。未经治疗的BV感染死亡率可高达70-80%,而幸存者通常也会有明显的神经功能障碍。 

迄今为止,所有经证实的BV感染案例均发生于从事圈养NHP的工作人员身上,如:动物饲养人员、兽医、实验室研究人员,未见接触野生猕猴后感染BV的报道。绝大多数人类的BV感染和猕猴咬伤或抓伤有关,其他已证实的传播方式还包括猴尿液溅入眼睛、针头刺伤、猕猴原代细胞沾染伤口及一例人际传播。 

迄今为止,所有人感染BV的案例中,绝大多数都发生在欧洲、美国、加拿大,而亚洲地区每年可发生成百上千次NHP咬伤、抓伤,但仅最近一例BV感染发生于日本。尽管有几种可能的假设,但缺乏相关证据支持,所以,为什么BV致命性感染很少发生在欧美以外的地区仍然是一个谜团。 

尽管病例数量少,但其严重程度高,所以一旦发生BV暴露,应有紧急处理程序指导工作人员处理伤口、同时采集人员和动物的样本送检以评估风险,此外还应给予预防性抗病毒治疗建议。 

目前治疗BV感染的治疗建议是:应预防性使用口服抗病毒药物,或在出现神经症状时给予静脉注射更昔洛韦(GCV)。ACV(阿昔洛韦)和GCV已经证实在部分病例中可有效预防疾病进展,而在另一些病例中则无效。需要特别注意的是,如果感染一旦发展到涉及中枢神经系统,治疗很少有效。

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有多项研究显示疱疹病毒会与宿主共同进化,据分析,每种NHP都有自己特有的α疱疹病毒,且在遗传与抗原性上和现有的疱疹病毒相关。这些疱疹病毒在天然宿主上通常不表现明显的临床症状,但是如果跨物种传播给其他NHP,则可能导致较严重的临床症状,很多情况下还会导致动物死亡。例如,已有多篇文献报道人HSV传染给各种NHP动物,有些会导致动物死亡;B病毒由猕猴传染给其他新大陆猴也会导致动物死亡;松鼠猴疱疹病毒由其天然宿主松鼠猴传染给狨猴、猫头鹰猴时会导致内脏器官的弥散性多灶性坏死,最终导致动物死亡。

 

对NHP的疱疹病毒深入研究还有待继续,例如,不同来源的猕猴之间不同BV分离株的分子学差异和生物学差异;BV在实验动物从业人员、饲养人员及与野生猕猴有接触的人员中的大规模的、全面的流行病学调查等,这些研究将有助于人们更好的认识BV对于人类的真正的公共卫生影响。

参考文献:

1. Eberle R , Jones-Engel L . Understanding Primate Herpesviruses[J]. journal of emerging diseases & virology, 2017.

2. Eberle R , Hilliard J K . Serological evidence for variation in the incidence of herpesvirus infections in different species of apes[J]. Journal of Clinical Microbiology, 1989, 27(6):1357-1366.

3.http://breakingnews.ws/monkey-infects-scientist-with-deadeadly-herpes-B-virus'-in-country’s-first-damaging-infection.html

4. Eberle R , Maxwell L K , Nicholson S , et al. Genome sequence variation among isolates of monkey B virus ( Macacine alphaherpesvirus 1) from captive macaques[J]. Virology, 2017, 508:26-35.

5. Severini A , Tyler S D , Peters G A , et al. Genome sequence of a chimpanzee herpesvirus and its relation to other primate alphaherpesviruses[J]. archives of virology, 2013, 158(8):1825-1828.

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