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Cell:我国科学家从结构上揭示BD-368-2抗体可有效治疗遭受新冠病毒严重感染的仓鼠

2020年09月25日 浏览量: 评论(0) 来源:生物谷 作者: 责任编辑:admin
摘要:利用在单细胞基因组学方面的专长,北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心的谢晓亮团队与首都医科大学附属北京佑安医院副院长的研究人员合作,从60余名恢复期患者体内收集了血液样本,在这些血液样本中,从8558个抗原结合的IgG1+克隆型(clonotype)中筛选出14种高强效中和抗体。

了解强效中和抗体(NAb)如何抑制SARS-CoV-2是开发有效疗法的关键。在之前的一项新的研究中,利用在单细胞基因组学方面的专长,北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心的谢晓亮团队与首都医科大学附属北京佑安医院副院长的研究人员合作,从60余名恢复期患者体内收集了血液样本,在这些血液样本中,从8558个抗原结合的IgG1+克隆型(clonotype)中筛选出14种高强效中和抗体(Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.025)。作为它们中最强效的抗体,BD-368-2对SARS-CoV-2假病毒和真正的SARS-CoV-2病毒的IC50值分别为8pM和100pM。

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SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)的透射电镜图,图片来自NIAID RML。

这些研究人员利用中国医学科学院实验动物研究所秦川博士实验室开发的hACE2转基因小鼠模型,完成了中和抗体的体内抗病毒实验。实验结果显示,BD-368-2抗体对SARS-CoV-2具有较强的治疗效果和预防保护作用:将BD-368-2抗体注射到受感染的小鼠体内时,病毒载量降低了约2400倍;将BD-368-2抗体注射到未受感染的小鼠体内时,它们免受病毒感染。


然而,BD-368-2抗体中和SARS-CoV-2的机制在很大程度上是未知的。为此,在一项新的研究中,这些研究人员报道了BD-368-2与SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)三聚体复合物结合在一起时的分辨率为3.5埃的低温电镜(cryo-EM)结构,揭示出BD-368-2通过同时占据所有三个受体结合结构域(RBD)来完全阻止这种S蛋白三聚体复合物对ACE2的识别,而且不论RBD是处于“上”构象还是“下”构象,都是如此。相关研究结果于2020年9月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy”。


再者,BD-368-2以低剂量和不同给药窗口可治疗受感染的成年仓鼠,而接受安慰剂处理的受感染仓鼠表现出严重的间质性肺炎。


此外,BD-368-2的表位完全避开了反复出现的VH3-53/VH3-66中和抗体的共同结合位点,与RBD的三方共晶结构也证实了这一点。


将BD-368-2与反复出现的强效中和抗体配对,可在pM水平下中和SARS-CoV-2假病毒,并拯救突变诱导的中和逃逸。


综上所述,这些研究人员合理设计了一个可导致高中和效力的新RBD表位,并证实BD-368-2在治疗COVID-19方面的治疗潜力。


参考资料:

Shuo Du et al. Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.035.

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