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疾病与药物研究

罕见病脊髓性肌萎缩致病基因SMN1

2021年02月25日 浏览量: 评论(0) 来源:赛业生物 作者:小赛 责任编辑:admin
摘要:今天我们要讲的主角是人类遗传病脊髓性肌萎缩致病基因SMN1。运动神经元存活基因1(survival motor neuron gene 1, SMN1)编码与之同名的蛋白。该蛋白与人类遗传病脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy, SMA)密切相关,该疾病大多数情况下会导致新生儿2周岁之前死亡。SMN1的单拷贝失活(无症状)现象在亚洲人群中大约是1/50,这就造成了1/10000左右的新生儿发病率(不同人种地域的突变频率有所区别)。SMN1是剪接体的组成部分,剪接体复合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的组装中起着催化剂的作用,因此在pre-mRNA的剪接中起着重要的作用。从其命名就可以看出,该蛋白在维持运动神经元的生存方面不可或缺。

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基因基本信息

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 SMN1基因研究概况

运动神经元存活基因1(survival motor neuron gene 1, SMN1)编码与之同名的蛋白。该蛋白与人类遗传病脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy, SMA)密切相关,该疾病大多数情况下会导致新生儿2周岁之前死亡。SMN1的单拷贝失活(无症状)现象在亚洲人群中大约是1/50,这就造成了1/10000左右的新生儿发病率(不同人种地域的突变频率有所区别)。SMN1是剪接体的组成部分,剪接体复合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的组装中起着催化剂的作用,因此在pre-mRNA的剪接中起着重要的作用。从其命名就可以看出,该蛋白在维持运动神经元的生存方面不可或缺。

图1. SMN1结构。图中显示人类SMN1成熟的mRNA和蛋白线性化的结构区域。箭头指示的是翻译起始和终止位点。不同区域内部的数字表示氨基酸数量。下方则是对该基因的不同功能区进行注释。信息来源:10.4155/FMC.14.63. 

人类SMN基因分为SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒侧,转录后产生全长mRNA,SMN2基因位于着丝粒侧,SMN2基因与SMN1基因在外显剪接增强子处有一个核苷酸的差异,从而使得转录后的SMN2缺失第7个外显子,编码截断的SMN蛋白,截断的SMN蛋白丧失全长SMN蛋白的功能,并且在细胞内迅速降解。生理状态下,SMN2 mRNA的第7个外显子在有些情况下并不是全部缺失,SMN2基因仍然能够产生一小部分(10-15%) 全长mRNA,这部分mRNA可编码具有正常功能的SMN蛋白。不过,仍有一部分SMN2的转录(大约10-15%左右)能够突破封锁生成完整的mRNA,进而合成有功能的蛋白。研究发现95%的SMA是由SMN1基因发生突变引起的,SMA患者体内由于SMN1基因的缺失,不能产生足够的SMN蛋白。在疾病状态下,体内SMN蛋白主要来源于SMN2基因,由于SMN2基因只有少部分可产生功能性SMN蛋白,因此SMA主要是由体内SMN蛋白的缺乏而引起。

图2. SMN1与SMA。

信息来源:10.1001/archneurol.2011.74. 

根据前面所述的SMA致病机理,SMA的治疗方案有两条不同的路径。其一是直接通过载体将能够编码正常SMN1的基因导入,也就是图3左侧Zolgensma药物所采用的疗法,该方法也成为了第三个上市的AAV介导的基因治疗方案;第二种就是通过反义核苷酸促进患者身体内仍然存在的SMN2的正常表达(抑制7号外显子的剪切)来实现。希望在不远的将来,基因治疗能为SMA患者带来福音,彻底治愈该疾病。

图3. SMA的基因治疗。

信息来源:10.3390/ijms21249589. 

在过去的几十年里,基因治疗在治疗遗传性疾病方面取得了重大进展。以基因组学或蛋白组学的方式找到致病基因,再结合细胞水平或动物水平验证,用这种模式产出的高质量文章层出不穷。 

赛业生物过去十年来,已为数百课题组提供了数百种用以验证基因治疗疗法的基因编辑模式动物和病毒包装服务。截至2020年底,赛业产品和服务引用文献总数达到4750篇,IF合计达20854,文献被引用次数累计25043次,其中不乏Nature、Cell、Science等顶级期刊。赛业生物以助力基因治疗的临床转化为目标,深耕基因治疗研究领域,可为您提供用于实验验证的基因编辑动物模型和病毒包装服务,助您发表建设性高分文章,为基因治疗研究及临床转化添砖加瓦。如有需要,欢迎联系我们咨询。 

推荐文献:

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.

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