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疾病与药物研究

揭示突触可塑性长时程增强(LTP)的突触后分子机制

2018年04月02日 浏览量: 评论(0) 来源:中国科学院昆明动物研究所 作者:中国科学院昆明动物研究所 责任编辑:admin
摘要:中科院昆明动物所盛能印课题组与美国加州大学旧金山分校Roger Nicoll实验室通力合作,以AMPA受体基因条件性敲除小鼠为研究系统,构建GluA1-g-8融合性AMPA受体并通过胚胎宫内电转以替代内源AMPA受体,研究谷氨酸受体复合物与突触后PDZ支架蛋白的相互作用在长时程增强LTP中的功能和机制。该项研究工作揭示了LTP的突触后分子机制,为进一步阐明学习记忆的分子机制以及相关神经精神疾病的发病机理提供了重要理论基础。

中枢神经系统是脊椎动物调控最复杂、最严谨的重要器官之一,控制着感觉感知、情绪调节和机体维持等基本神经活动,以及思维、认知和意识等高级神经活动。大脑最重要的特征之一就是能够存储大量的信息,即学习和记忆能力,而在诸多神经精神疾病如阿兹海默病的病人中,学习和记忆能力的异常是重要的临床表征之一。神经元相互之间形成的神经突触以及介导的信息传递是神经系统一个基本而又独特的性质,也是神经网络发挥生理功能的基础,而其活性异常是神经系统疾病发生的重要原因之一。神经科学研究表明,学习记忆的物质基础是神经突触联系强度的变化,由此提出“突触可塑性”这一理论,即神经元之间突触联系强度可随着神经元活性的变化而改变。

长时程增强(long-term potentiation,LTP)是突触可塑性重要的表现形式之一,是目前研究学习记忆最重要的分子细胞模型。目前关于LTP研究主要集中于突触外兴奋性AMPA受体的转运机制,而突触后分子调控机制不甚清楚。因此,中科院昆明动物所盛能印课题组与美国加州大学旧金山分校Roger Nicoll实验室通力合作,以AMPA受体基因条件性敲除小鼠为研究系统,构建GluA1-g-8融合性AMPA受体并通过胚胎宫内电转以替代内源AMPA受体,研究谷氨酸受体复合物与突触后PDZ支架蛋白的相互作用在LTP中的功能和机制。结合海马脑片和神经电生理等手段,研究发现外源AMPA受体的突触转运只受到所融合的辅基TARP g-8的调控;而AMPA/TARP受体复合物中与突触后支架蛋白PDZ结构域的结合位点,是该受体介导的突触传递和LTP表达所必须的。进一步的研究发现,谷氨酸受体的另一家族成员kainate受体与其辅基Neto蛋白所形成的受体复合物,其突触转运和LTP表达同样需要与突触后支架蛋白PDZ结构域的相互作用。研究结果表明,无论是由何种谷氨酸受体所介导,LTP表达的突触后机制很保守且由共同的机制所调控;在LTP过程中,突触后PDZ支架蛋白是主要功能靶点,而谷氨酸受体的突触转运则可能为被动协同过程。

该项研究工作揭示了突触可塑性长时程增强(LTP)的突触后分子机制,为进一步阐明学习记忆的分子机制以及相关神经精神疾病的发病机理提供了重要理论基础。本研究已经以“LTP requires postsynaptic PDZ-domain interactions with glutamate receptor/auxiliary protein complexes”为题于2018年3月26日在线发表在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上。

文章链接:http://www.pnas.org/content/early/2018/03/21/1800719115

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