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疾病与药物研究

未来犬青光眼的治疗

2019年07月03日 浏览量: 评论(0) 来源:Veterinary Ophthalmology https://doi.org/10.1111/vop.12678 作者:李晓菲译 责任编辑:admin
摘要:犬青光眼是一组通常与眼压(IOP)升高相关的疾病,导致典型的视神经病变。青光眼是犬不可逆性视力丧失的主要原因,可能是原发性或继发性。尽管医疗和外科治疗的范围越来越广,但没有治愈方法,许多受感染的犬会失明。由于眼压高得难以控制,常常会导致眼球摘除。虽然原发性青光眼导致的渐进性视力丧失在某些人中被认为是可以预防的,但对于犬来说,这通常不现实。迫切需要更有效、负担得起的治疗方案。由于新开发的青光眼药物出现的速度非常慢,可能对犬无效,因此改善手术选择可能是近期最有回报的方法。包括:(a)更好地了解疾病机制;(b)早期青光眼诊断和疾病分期;(c)优化降低眼压的药物治疗;(d)控制眼压的新外科治疗;(e)新的治疗策略,如基因和干细胞治疗、神经保护和神经再生。
摘要:犬青光眼是一组通常与眼压(IOP)升高相关的疾病,导致典型的视神经病变。青光眼是犬不可逆性视力丧失的主要原因,可能是原发性或继发性。尽管医疗和外科治疗的范围越来越广,但没有治愈方法,许多受感染的犬会失明。由于眼压高得难以控制,常常会导致眼球摘除。虽然原发性青光眼导致的渐进性视力丧失在某些人中被认为是可以预防的,但对于犬来说,这通常不现实。迫切需要更有效、负担得起的治疗方案。由于新开发的青光眼药物出现的速度非常慢,可能对犬无效,因此改善手术选择可能是近期最有回报的方法。包括:(a)更好地了解疾病机制;(b)早期青光眼诊断和疾病分期;(c)优化降低眼压的药物治疗;(d)控制眼压的新外科治疗;(e)新的治疗策略,如基因和干细胞治疗、神经保护和神经再生。
 
简介:犬青光眼是一组经常疼痛、复杂的致盲性视神经病变,常见的眼内压(IOP)升高导致视网膜神经节细胞(RGC)及其轴突丢失,与视神经头(ONH)和视网膜变性有关。青光眼是人类和犬不可逆转视力丧失的主要原因。通过生理流出途径的房水引流受损导致眼压升高。犬青光眼定义为原发性或继发性,后者由临床或组织病理学上可检测到的潜在疾病过程引起。继发性青光眼是犬白内障手术后最令人担心的并发症之一,估计术后2年内发病率为5%-19%;在一些品种中,如波士顿犬、希兹犬和拉布拉多犬,这种青光眼的发病率可以上升到29%-38%,这表明可能是遗传因素。目前的医学和外科治疗旨在通过保持眼压在健康水平来减缓视力丧失。这种非损伤性眼压的范围是不太清楚的,并且可能因个体的生物力学特性等因素而有所不同。对于许多类型的犬科青光眼,尽管进行了密集而昂贵的医疗和外科治疗,但仍无法治愈视力丧失。这与人类原发性青光眼相反,在人类患者中,视力丧失是可以控制的,并且可以通过早期诊断和干预预防。犬的青光眼治疗常常在数月内失败,眼压升高反弹,失明,因此说明需要更有效、负担得起的治疗选择。本文主要包括以下方面:(a)更好地了解疾病机制,(b)早期青光眼诊断和疾病分期,(c)优化降低眼压的医疗治疗,(d)控制眼压的新手术治疗,以及(e)新的治疗策略,如基因和干细胞治疗、神经保护和神经再生。
 
更好地了解疾病机制:尽管近年来在保护和再生RGC及其轴突方面取得了新的实验进展,降低眼压以防止或减缓ONH损伤仍将是可预见的未来犬青光眼治疗的主要重点。为了开发针对特定疾病机制的更有效的治疗方法,对正常和青光眼的房水流出通道的解剖和生理进行更详细的评估是至关重要的。通常情况下,假设犬的这些路径与人的眼睛相似;然而,并非所有方面都是如此。例如,发育不良被认为是犬原发性闭角型青光眼(PACG)发生的危险因素的果胶韧带存在于犬体内,而不是人类。另一个例子是小梁网后流出途径的不同,包括人类Schlemm管与犬角状水丛。虽然对人Schlemm管进行了详细的研究,但关于犬角性水丛及其在青光眼发病机制中的作用还有很多待了解。我们还需要提高对犬青光眼危险因素和发病机制的认识,包括犬与其他物种之间以及犬种之间的差异,以便及早诊断和治疗以防止持续的RGC丢失和失明。我们相信,强大诊断技术的可及性和可负担性的提高将有助于早期疾病识别。包括高分辨率成像工具(如高分辨率超声成像(HRU)/超声生物显微镜(UBM)、光学相干断层扫描(OCT)和前段血管造影),以及通过遥测设备或家庭监测进行更频繁的IOP测量。此外,如犬青光眼遗传学的最新进展所示,改进分子实验室工具,如新一代测序和蛋白质组学,有助于详细研究遗传危险因素以及分子和细胞疾病机制。尽管存在多种形式的继发性青光眼,我们的讨论集中在后乳化青光眼。犬眼解剖与生理学:房水动力学,包括常规和非常规流出量的估算,通过测量会阴静脉压、声带造影和荧光光度法估计常规和非常规流出、眼压描记检查法、荧光光度法。房水流出通道的结构和功能。性别、品种和年龄对前段解剖和生理的影响,包括房水流出途径。
 
青光眼早期诊断和疾病分期:迄今为止,唯一可治疗的青光眼风险因素是眼内压;未来可能会确定其他的医疗选择。目前的药物的目的要么是减少房水的产生,要么是通过传统和非传统途径改善引流。新的降低眼压的药物开发缓慢,大多数药物都是针对人类而非犬类青光眼进行优化的。不同类型的犬青光眼对特定药物的反应可能不同。例如,比格犬POAG的眼内压研究结果可能无法转化为其他形式的犬青光眼。此外,我们还观察到犬对青光眼药物反应的个体间差异。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准的两种局部降低眼压的药物是latanoprostene bunod和netarsudil。latanoprostene bunod是一种一氧化氮供体前列腺素F2α激动剂,在Adamts10突变的比格犬中具有改善降低眼压作用。Latanoprostene-Bunod的有效性增强是基于其对右心室和小梁房水流出的有益作用。Netarsudil是一种Rho激酶抑制剂,基于这一作用机制,预期该药物在POAG中比PACG更有效。 ROCK抑制降低细胞收缩性和细胞硬度,降低纤维化相关蛋白的表达,导致小梁流出功能增强。Netarsudil具有去甲肾上腺素转运体(NET)抑制活性,这可能是导致记录的房水生成减少和会阴静脉压力降低的原因。0.02% Netarsudil眼液的测试导致兔和猴眼压降低约5毫米汞柱,但目前尚无关于其对犬的有效性的报道。Netarsudil的犬类研究仅限于角膜代谢测定,ROCK抑制剂Y27632已被证明在实验性经角膜冷冻后刺激正常犬角膜内皮损伤愈合。Netarsudil与Latanoprost联合使用,可改善POAG或眼压升高患者的眼压降低。对滴眼剂的依从性差是导致人类青光眼性视神经病变进展的主要因素。据估计,超过75%的患者不坚持服药。此外,青光眼患者仅服用规定剂量的60%-70%滴眼液。对犬青光眼的药物治疗依从性研究很少,但也可能引起关注。我们对犬青光眼的医学治疗的讨论还包括评估化合物以降低超声乳化术后继发青光眼的发生率。应继续对犬白内障手术后的房水流出道进行详细的功能和形态评估。胆碱能(如卡巴胆碱)或前列腺素类似物(如拉坦前列素)逆转与晶状体摘除相关的纤毛裂形态的某些解剖改变的能力需要在随机和充分动力的前瞻性临床试验中进一步评估。此外,有明确的迹象表明,虹膜前纤维血管膜(PIFVM)的形成会损害房水引流,并提高眼压。与晶状体诱导的葡萄膜炎相关的血管内皮生长因子(VEGF)表达上调是导致PIFVM形成的因素之一。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子化合物,如雷珠单抗或贝伐单抗,对患有年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变的人类患者进行常规治疗,也可考虑在白内障手术后对犬进行治疗。这些注射在人类患者中基本上是安全的,但在少数人类患者中报告了包括针对人源化蛋白的免疫介导葡萄膜炎和房水流出减少在内的副作用,一些人在犬眼注射后也观察到了这些副作用。其他抗新生血管的策略,如基因治疗,需要解决犬的这些局限性,包括需要重复眼内注射。在确定犬的特定治疗目标之前,使用更好的消炎药可能是目前最有希望的选择。这些药物需要抑制晶状体诱发的葡萄膜炎,并在白内障手术后重新建立血-水屏障。一些兽医眼科医师已经讨论过并使用过化合物/方法,包括通过注射或植入在眼内注射皮质类固醇,以及高效类固醇和非甾体类抗炎性眼用溶液/悬浮液。前瞻性随机临床试验需要客观评价这些化合物对犬的疗效。
 
控制眼压的新型外科治疗:新的青光眼药物的开发缓慢、艰巨、昂贵,并且针对人类而非犬类眼睛进行了优化。因此,在可预见的将来,改善犬青光眼的手术治疗可能为长期的眼压控制和视力保护提供更多的希望。目前,最常用的治疗犬青光眼的手术技术是放置引流植入物,采用环破坏性技术减少房水生成,以及这两种方法的结合。尽管最近引进的外科手术方法似乎有希望提高成功率,但它们通常与术后重症监护和相当大的费用有关,而且许多受感染的犬仍然失明。选择的方法是基于临床医生的偏好和成本,并受诸如青光眼的品种、类型和阶段,以及外科医生经验等因素的影响。最近公布的用于眼压控制和视力保护的犬青光眼手术的1年成功率为:Ahmed瓣膜引流植入物为90%,Baerveldt非瓣膜性青光眼引流器65%—75%,仅巩膜环光凝(TSCP)或结合Ahmed瓣膜引流植入物为41%——92%,腔内激光环光凝(ECP)为72%‐74%。由于样本量小和随访时间短,大多数已发表的犬类研究都受到严重限制;这些缺陷需要在未来加以解决,例如利用多中心研究。最常见的并发症可导致视力下降,在未来的研究项目中应予以解决,包括眼压升高、房内纤维蛋白形成、眼压过低和眼球炎、白内障形成和角膜溃疡。在外科治疗的发展和改进中,必须考虑到犬眼炎症与PACG的混杂效应。在植入物设计、手术技术、伤口愈合的调节、患者选择和术后管理方面的改进,包括眼内压监测,以检测早期植入物失败,已提高了将AHMED瓣膜装置作为单一手术治疗方案成功率。其他用于犬的引流植入物包括莫氏管和Baerveldt装置,以及额窦分流器。结膜下出血处的瘢痕形成是人和犬植入失败的主要原因之一。在犬身上的出血性纤维化比人类要严重得多。目前,抑制瘢痕形成的主要方法仍然是术中用抗有丝分裂化合物(如丝裂霉素C(MMC)或5-氟尿嘧啶(5-Fu))治疗出血部位。由于这些试剂具有潜在的毒性作用和可能的结膜坏死,因此必须小心处理。一旦出现囊膜纤维化,眼压开始升高,通过移除植入物上的一部分纤维囊和/或注射抗核分裂试剂(如5-Fu)来指示覆盖结膜的反复出血修复。在人类中,两阶段引流植入技术通常有助于减少与低血压和炎症相关的并发症,并且可能适用于某些形式的犬青光眼。该方法由Moltino等人于1979年提出,在第一阶段,引流装置的上睑板被定位,而无内腔管插入。允许在大约6周的时间内在板周围形成胶囊。随后,在第二阶段将硅酮管插入前房。已经形成的胶囊提供了对水流出的抵抗力,使眼压降低得到更有效的控制。尽管最近出现了ECP,半导体激光TSCP仍然被兽医眼科医师广泛使用,无论是作为唯一的手术工具,还是与引流植入物的放置相结合。尽管TSCP相对无创且易于实施,但长期成功率往往较低,除非激光治疗与引流植入相结合。与传统TSCP相关的威胁视力的并发症包括立即眼内压升高、角膜溃疡、视网膜脱离、出血和低眼压。这些不良反应大多是由于目标组织的高温导致相邻组织的非选择性破坏所致。目前正在评估的TSCP新技术是使用微脉冲激光。微脉冲TSCP的主要优点是能量短波,随后是关闭循环,允许相邻的非染色组织冷却,从而最大限度地减少对邻近组织的间接热损伤。微脉冲TSCP的确切作用机制尚需进一步研究,但可能不仅包括纤毛消融术,还包括房水流出的改善。ECP是一种替代TSCP治疗犬青光眼的有效方法。
 
未来新的治疗策略:基因和干细胞疗法控制眼压:近20年来,眼科基因治疗取得了重大进展,少数视网膜和视神经治疗已转化为人类患者的临床应用。分子疾病途径和影响房水流出途径的遗传风险因素的识别将使我们能够非常具体地定位和纠正疾病的发病机制,可能导致长期有效的眼压控制。这一方向的主要进展已经通过对几种动物(包括犬)的小梁网的转基因表达进行稳健和安全的靶向:通过水性穿刺和腺病毒、慢病毒和腺相关病毒(AAV)基因治疗载体的腔内给药进行治疗。新型衣壳突变病毒颗粒的研究进展扩大了AAV载体工具箱,用于靶向眼前段内的小梁网和其他组织,这可能有助于提高青光眼房水流出阻力。AAV在眼内的良好安全性和有效性记录使其成为治疗原发性青光眼和长期眼压控制的非常有吸引力的选择。最近,小梁网样细胞是从诱导多能干细胞(ipscs)中产生的,并被注射到具有POAG的转基因心肌素突变小鼠的前房中。随后,传统的流出途径被新的TM细胞补充,从而改善流出设施,控制眼压,并阻止RGC的丢失,即使在青光眼晚期的动物中也是如此。干细胞疗法也可能成为原发性青光眼犬长期眼压控制的一种选择。眼睛生物力学特性的改变:眼睛的生物力学特性,最重要的是它的纤维层(角膜、巩膜和筛板),决定了对不同水平眼压的敏感性。如果周围的结缔组织不能提供必要的保护性支持,即使生理性IOP也能损伤RGC轴突,因为它们通过筛板。这可能有助于近一半的开角型青光眼患者的疾病进程,这些患者眼压测量值始终低于21mmHg,血压正常。正常青光眼患者眼压降低30%可防止视野丧失的进展。神经保护:所有类型青光眼的最后一个共同途径是RGC及其轴突的逐渐丧失,即使有效控制了眼压。在动物模型和人类患者中,已经对导致RGC死亡的IOP独立疾病机制进行了大量研究,以便开发神经保护治疗。这些疾病的一些途径,可能或不可能由眼内压触发,包括:由过度兴奋性氨基酸释放引起的兴奋性毒性,如谷氨酸和天门冬氨酸。因逆行轴突运输受阻而丧失神经营养素;细胞内钙过多;流入ONH和视网膜的血液流量受损;氧化应激;氧化应激;视网膜和视神经抗原的炎症和自身免疫;以及反应性神经胶质增生。犬独特的血管解剖结构可能使它们的视网膜和ONH更容易因眼压变化而缺血。虽然许多可用的化合物解决了一些先前列出的导致青光眼实验动物模型中显著的RGC保护的疾病途径,但没有一种能成功地应用于临床。
 
总结:虽然在对犬青光眼的理解和治疗方面取得了很大进展,但仍然没有治愈方法,许多受影响的犬失明了。提高对疾病机制的认识和开发可靠的生物标志物至关重要,以便更容易识别处于危险或疾病早期阶段的动物。早期诊断有助于在出现任何临床上可感知的视神经损伤和视力丧失之前进行有效的、基于机制的治疗。
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